Lettres I à X
Usbek et Rica, deux seigneurs persans, quittent la ville d'Ispahan afin de s'instruire au contact de l'occident. Pendant leur voyage, ils échangent une correspondance avec leurs amis (Rhédi, Ibben, Rustan...), avec les eunuques chargés de surveiller le Sérail et avec les épouses (Roxane, Zélis, Zéphis, Fatmé...). Usbek justifie son départ : il ne peut souffrir plus longtemps les inimitiés qu'il s'est créées à Ispahan. C'est avec un certain regret qu'il quitte sa ville. La nostalgie et la jalousie le tourmentent. Comment faire confiance à ses femmes restées seules ? Vont-elles savoir préserver leur vertu ?
Les concubines ne sont pas sans se plaindre de ce départ. Elles se languissent dans le Gynécée, ce monde d'interdits, de solitude et de frustration.
Lettres XI à XV
Pour illustrer les questions morales, Usbek raconte l'histoire des Troglodytes : Ce peuple fruste avait exécuté roi et magistrats soumettant la tribu à l'anarchie et la brutalité la plus complète.
Deux familles s'échappèrent et formèrent une nouvelle tribu où régnaient justice et respect. Bientôt les peuples voisins furent jaloux de leur concorde. Une guerre fut déclarée. La nouvelle tribu se défendit jusqu'à ce que triompha la vertu.
Victorieuse, la nouvelle tribu choisit un roi, se défiant des erreurs du passé.
Lettres XV à XXIII
Les deux persans continuent leurs périples de la Turquie à Livourne, une ville chrétienne en Italie. Pendant leur traversée, ils reçoivent de nombreuses mises en garde : qu'ils se préservent contre les vices, qu'ils protègent leurs âmes, qu'ils ne doutent pas des fondements de la religion, qu'ils obéissent aux lois du prophète, qu'ils accomplissent leur devoir et se tiennent éloigné du péché et des mécréants. Usbek qui s'inquiète de la fidélité de ses épouses fait l'éloge de Roxane dont la vertu est exemplaire.
A Livourne, Usbek observe la relative liberté dont jouissent les femmes.
Lettres XXIV à XXVII
Les deux compagnons sont arrivés à Paris.